021年2月，美国内华达大学闫威教授联合广东省计划生育专科医院唐运革、秦卫兵团队在Nature Communications期刊发表论文，发现并证实了从传统中药雷公藤中提取的雷公藤内酯酮（Triptonide）可作为一种口服、非激素的男性避孕药。这是非激素类男性避孕药研发领域的重大突破，但该药物通过导致精子畸形来实现避孕，需要服药几周时间才会起效，停药后也需要几周时间才能恢复。
2023年2月14日，威尔康奈尔医学院的研究人员在Nature Communications期刊发表了题为：On-demand male contraception via acute inhibition of soluble adenylyl cyclase的研究论文。
该研究开发了一种可溶性腺苷酸环化酶（sAC）抑制剂，小鼠实验显示，给药后2小时内避孕效率高达100 %，而在24小时后，生育力会恢复到正常水平，持续用药6周未发现消极健康影响。这项研究为开发男性避孕药物工作带来了新进展。
成熟的哺乳动物精子在附睾尾以休眠状态储存，其中的碳酸氢盐保持在≤5mM。在射精后，与精液的混合使精子暴露于大约25mM的碳酸氢盐浓度水平，从而调节可溶性腺苷酸环化酶（sAC）的活性。这种sAC依赖性环磷酸腺苷（cAMP）增加是激 活精子活力和获能的初始信号事件，也是精子获得受精能力的先决条件。sAC基因敲除的雄性小鼠表现出不育症，而sAC基因纯合突变的男性也是不育的。
精子必须经过一段距离的游动才能与卵子相遇，从而完成受精过程，如果失去了这种游动能力，就无法完成受精过程。研究团队之前就开发了针对可溶性腺苷酸环化酶（sAC）的抑制剂，能够特异性阻断sAC，阻止精子的游动能力，在体外或在小鼠中实现避孕。
在这项新研究中，研究团队在前期开发的可溶性腺苷酸环化酶（sAC）抑制剂TDI-10229的基础上，开发了优化的TDI-11861。TDI-11861在体外抑制sAC蛋白的能力比TDI-10229强约50倍，在sAC蛋白上的停留时间长约200倍。
TDI-11861抑制剂具有适合在动物模型中在体内使用的类药物性质，与哺乳动物其他腺苷酸环化酶的交叉反应性降低，并且没有显著的细胞毒性。
接下来，研究团队使用多组小鼠进行了一系列概念验证实验，这些实验支持了sAC抑制剂的避孕效果。具体来说，在正常交配情况下，TDI-11861给药后数小时内即可实现避孕效果，给药2小时后的避孕效果高达100 %，3小时后仍有91%。而到24小时后，雄性小鼠的生育力会恢复到正常水平。此外，持续给药6周时间未发现消极健康影响。
研究团队表示，尽管该研究中大多是通过注射给药，但是口服给药也能使雄性小鼠精子活力降低到同样水平。
需要指出的是，那些因为sAC基因纯合突变而不育的男性具有更高的肾结石风险，但只有sAC长期被阻断（数月乃至数年）的情况下才会发生。而sAC抑制剂只会在体内短暂存在，因此没有足够的时间导致肾结石风险。小鼠实验中的长期给药也未发现肾结石倾向。
研究团队表示，这项研究证明了针对男性的按需使用的避孕药是可行的，研究团队还表示，将进一步改进sAC抑制剂，希望在未来2-3年内开发出能够进入人体临床试验的改进版sAC抑制剂。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21517-5https://www.nature.com/articles/s41467-023-36119-6
